Tumor en el intestino

Tumor en el intestino

DESCRIPCIÓN

inyección de acetato de octreotida está disponible como: 1 mL viales de dosis única estériles en 3 puntos fuertes, que contiene 50, 100 o 500 mcg Octreotide (como acetato), y 5 viales de dosis múltiples estériles ml en 2 puntos fuertes, que contiene 200 y 1000 mcg / ml de octreotida (como acetato).

Cada ml del vial de dosis única también contiene:

cloruro de sodio, USP. 7 mg

ácido acético glacial, USP. 2 mg

trihidrato de acetato de sodio, USP. 2 mg

agua para inyección, USP. QS para 1 ml

Cada ml del vial de múltiples dosis también contiene:

cloruro de sodio, USP. 7 mg

ácido acético glacial, USP. 2 mg

trihidrato de acetato de sodio, USP. 2 mg

fenol, USP. 5 mg

agua para inyección, USP. QS para 1 ml

El peso molecular de acetato de octreotida es 1,019.3 (péptido libre, C 49 H 66 N 10 O 10 S 2) y su secuencia de aminoácidos es:

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

acetato de octreotida ejerce acciones farmacológicas similares a la hormona natural, la somatostatina. Es un inhibidor incluso más potente de la hormona del crecimiento, glucagón y la insulina que la somatostatina. Al igual que la somatostatina, que también suprime la respuesta de la LH a la GnRH, disminuye el flujo sanguíneo esplácnico, e inhibe la liberación de serotonina, gastrina, péptido intestinal vasoactivo, secretina, motilina, y el polipéptido pancreático.

En virtud de estas acciones farmacológicas, Octreotide acetato se ha utilizado para tratar los síntomas asociados con tumores carcinoides metastásicos (rubor y diarrea), y péptido intestinal vasoactivo (VIP) adenomas secretores (diarrea acuosa).

acetato de octreotida reduce sustancialmente los niveles de la hormona del crecimiento y / o IGF-I (somatomedina C) en pacientes con acromegalia.

Las dosis únicas de acetato de octreotida se ha demostrado que inhiben la contractilidad de la vesícula biliar y para disminuir la secreción biliar en voluntarios normales. En ensayos clínicos controlados, la incidencia de cálculos biliares o la formación de barro biliar se incrementó notablemente (ver Advertencias).

acetato de octreotida suprime la secreción de la hormona estimulante del tiroides (TSH).

farmacocinética

Después de la inyección subcutánea, octreotida se absorbe rápida y completamente desde el sitio de inyección. Las concentraciones máximas de 5,2 ng / ml (dosis de 100 mcg) se alcanzaron 0,4 horas después de la dosificación. El uso de un radioinmunoensayo específico, se encontró que dosis intravenosas y subcutáneas ser bioequivalente. Las concentraciones pico y el área bajo la curva de los valores eran proporcionales a la dosis después de dosis únicas intravenosas de hasta 200 mcg y dosis únicas de subcutáneas de hasta 500 mcg y después de múltiples dosis subcutáneas de hasta 500 mcg t.i.d. (1500 mcg / día).

En voluntarios sanos, la distribución de Octreotide de plasma fue rápida (tα1/2 = 0,2 h), se estimó que el volumen de distribución (V dss) para ser 13,6 L, y el aclaramiento corporal total varió de 7 l / hr a 10 l / h. En la sangre, se encontró que la distribución en los eritrocitos que sea insignificante y aproximadamente 65% fue ligada en el plasma de una manera independiente de la concentración. La unión se principalmente a la lipoproteína y, en menor grado, a la albúmina.

La eliminación de Octreotide de plasma tenía una vida media aparente de 1,7 a 1,9 horas en comparación con 1 a 3 minutos con la hormona natural. La duración de la acción de acetato de octreotida es variable, pero se extiende hasta 12 horas, dependiendo del tipo de tumor. Alrededor del 32% de la dosis se excreta sin cambios en la orina. En una población de edad avanzada, los ajustes de dosis pueden ser necesarios debido a un aumento significativo en la vida media (46%) y una disminución significativa en el espacio libre (26%) del fármaco.

En los pacientes con acromegalia, la farmacocinética difieren un poco de los voluntarios sanos. Una concentración máxima media de 2,8 ng / ml (dosis de 100 mcg) se alcanzó en 0,7 horas después de la administración subcutánea. El volumen de distribución (Vdss) se estimó en 21,6 ± 8.5 L y el aclaramiento corporal total se incrementó a 18 l / h. El porcentaje medio de la droga con destino fue del 41,2%. La disposición y vidas medias de eliminación fueron similares a las normales.

En pacientes con insuficiencia renal la eliminación de octreotida de plasma se prolonga y el aclaramiento corporal total reducida. En caso de insuficiencia renal leve (Cl cr 40 a 60 ml / min) octreotida t 1/2 fue de 2,4 horas y el aclaramiento corporal total fue de 8,8 l / h, en la insuficiencia moderada (Cl en Cr 10 a la 39 ml / min) t 1/2 era 3,0 horas y el aclaramiento corporal 7,3 l / h totales, y en pacientes con insuficiencia renal grave no requiere diálisis (Cl cr lt; 10 ml / min) t 1/2 fue de 3,1 horas y el aclaramiento corporal total fue de 7,6 l / h. En pacientes con insuficiencia renal grave que requiere diálisis, el aclaramiento corporal total se redujo a la mitad de la que se encuentra en sujetos sanos (de aproximadamente 10 l / h de 4,5 l / hr).

Los pacientes con cirrosis hepática mostraron eliminación prolongada del fármaco, con octreotida t 1/2 se eleva a 3,7 horas y el aclaramiento corporal total disminuye a 5,9 l / h, mientras que los pacientes con enfermedad de hígado graso mostraron t 1/2 aumentaron a 3,4 horas y el aclaramiento corporal total de 8,2 L / hr.

INDICACIONES Y USO

Acromegalia

inyección de acetato de octreótido está indicado para reducir los niveles sanguíneos de la hormona de crecimiento y de IGF-I (somatomedina C) en pacientes con acromegalia que han tenido una respuesta inadecuada o no pueden ser tratados con la resección quirúrgica, la irradiación pituitaria, y mesilato de bromocriptina a las dosis máximas toleradas. El objetivo es lograr la normalización de la hormona del crecimiento e IGF-I (somatomedina C) los niveles (véase Dosis y vía de administración). En los pacientes con acromegalia, la inyección de acetato de octreotida reduce la hormona del crecimiento dentro de los rangos normales en el 50% de los pacientes y reduce el IGF-I (somatomedina C) dentro de los rangos normales en el 50% a 60% de los pacientes. Dado que los efectos de la irradiación pituitaria pueden no llegar a ser máxima durante varios años, la terapia adyuvante con inyección de acetato de octreotida para reducir los niveles en sangre de la hormona de crecimiento y de IGF-I (somatomedina C) ofrece un beneficio potencial antes se manifiestan los efectos de la irradiación.

Mejoría en los signos y síntomas o la reducción del tamaño del tumor o la tasa de crecimiento clínicos no se muestra en los ensayos clínicos realizados con inyección de acetato de octreotida; estos ensayos no se diseñaron de manera óptima para detectar tales efectos.

Los tumores carcinoides

inyección de acetato de octreótido está indicado para el tratamiento sintomático de los pacientes con tumores carcinoides metastásicos en los que suprime o inhibe la diarrea y el rubor graves episodios asociados con la enfermedad.

Los tumores de péptidos intestinales vasoactivos (VIPomas)

CONTRAINDICACIONES

La sensibilidad a este medicamento o cualquiera de sus componentes.

ADVERTENCIAS

Las dosis únicas de acetato de octreotida se ha demostrado que inhiben la contractilidad de la vesícula biliar y disminuir la secreción biliar en voluntarios normales. En los ensayos clínicos (principalmente pacientes con acromegalia o psoriasis), la incidencia de anomalías del tracto biliar fue del 63% (27% cálculos biliares, el 24% de lodo y sin piedras, 12% dilatación del conducto biliar). La incidencia de piedras o lodo en los pacientes que recibieron acetato de octreotida durante 12 meses o más fue del 52%. Menos del 2% de los pacientes tratados con acetato de octreotida durante 1 mes o menos desarrollados cálculos biliares. La incidencia de cálculos biliares no parecía relacionada con la edad, el sexo o la dosis. Al igual que los pacientes sin trastornos de la vesícula biliar, la mayoría de los pacientes que desarrollan anomalías en la ecografía de la vesícula biliar tenía síntomas gastrointestinales. Los síntomas no eran específicos para la enfermedad de la vesícula biliar. Unos pocos pacientes desarrollaron colecistitis aguda, colangitis aguda, obstrucción biliar, hepatitis colestásica, o pancreatitis durante el tratamiento con acetato de octreotida o después de su retirada. Un paciente desarrolló colangitis aguda durante el tratamiento con acetato de octreotida y murió.

PRECAUCIONES

General

El riesgo de embarazo con normalización de IGF-1 y GH

A pesar de la acromegalia puede conducir a la infertilidad, hay informes de que el embarazo en mujeres con acromegalia. En las mujeres con acromegalia activa que no han podido quedar embarazada, la normalización de GH e IGF-1 puede restaurar la fertilidad. Las pacientes mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento con octreotida.

La hipoglucemia o hiperglucemia que se produce durante el tratamiento con acetato de octreotida es generalmente leve, pero pueden dar lugar a la diabetes manifiesta mellitus o requerir cambios de dosis de insulina u otros agentes hipoglucemiantes. La hipoglucemia y la hiperglucemia se produjeron en el acetato de octreotida en el 3% y el 16% de los pacientes con acromegalia, respectivamente. hiperglucemia severa, neumonía posterior, y la muerte después de la iniciación de la terapia con acetato de octreotida se informó en un paciente sin antecedentes de hiperglucemia.

En los pacientes con acromegalia, el 12% desarrolló hipotiroidismo bioquímica única, 8% desarrollaron bocio, y el 4% requiere la iniciación de la terapia de reemplazo de tiroides mientras recibe acetato de octreotida. La línea de base y la evaluación periódica de la función de la tiroides (TSH y / o T 4 libre total) se recomienda durante el tratamiento crónico.

Varios casos de pancreatitis han sido reportados en pacientes que reciben tratamiento con acetato de octreotida.

acetato de octreotida puede alterar la absorción de grasas de la dieta en algunos pacientes.

En pacientes con insuficiencia renal grave que requiere diálisis, la vida media de acetato de octreotida puede aumentarse, siendo necesario un ajuste de la dosis de mantenimiento.

Deprimido vitamina B 12 niveles y pruebas anormales de Schilling se han observado en algunos pacientes que reciben tratamiento con acetato de octreotida, y se recomienda la monitorización de los niveles de vitamina B 12 durante el tratamiento con acetato de octreotida crónica.

Información para los pacientes

Pruebas de laboratorio

Las pruebas de laboratorio que pueden ser útiles como marcadores bioquímicos en determinar y seguir la respuesta del paciente dependen del tumor específico. Con base en el diagnóstico, la medición de las siguientes sustancias puede ser útil en el seguimiento del progreso de la terapia:

(Ácido urinaria 5-hidroxi-indol acético) 5-HIAA, la serotonina en plasma, plasma Sustancia P

VIP (péptido intestinal vasoactivo plasma)

La línea de base y el total de periódicos y / o T 4 mediciones gratuitas se deben realizar durante el tratamiento crónico (ver Precauciones generales).

Interacciones con la drogas

Los pacientes que reciben insulina, hipoglucemiantes orales, betabloqueantes, antagonistas del calcio, o agentes para controlar el equilibrio de líquidos y electrolitos, puede requerir ajustes de dosis de estos agentes terapéuticos.

Interacciones de laboratorio de prueba de drogas

No hay interferencia conocida existe con pruebas de laboratorio clínico, incluyendo determinaciones de aminas o péptidos.

Carcinogénesis / Mutagénesis / deterioro de la fertilidad

Los estudios en animales de laboratorio han demostrado potencial mutagénico de acetato de octreotida.

acetato de octreotida no redujo la fertilidad en ratas a dosis de hasta 1.000 mcg / kg / día (base), lo que representa 7 veces la exposición en humanos en base al área de superficie corporal.

Categoría B del embarazo

No hay estudios adecuados y bien controlados del uso de octreotida en las mujeres embarazadas. Los estudios de reproducción se han realizado en ratas y conejos a dosis de hasta 16 veces la dosis humana máxima recomendada en base al área de superficie corporal y reveló ninguna evidencia de daño al feto debido a la octreotida. Sin embargo, ya que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, este fármaco debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario.

Las madres lactantes

uso pediátrico

La seguridad y eficacia de la inyección de acetato de octreotida en la población pediátrica no se han demostrado.

No hay ensayos clínicos controlados formales se han realizado para evaluar la seguridad y eficacia de acetato de octreotida en pacientes pediátricos menores de 6 años. En informes posteriores a la comercialización, eventos adversos graves, incluyendo la hipoxia, la enterocolitis necrotizante, y la muerte, se han reportado con el uso de acetato de octreotida en los niños, sobre todo en niños menores de 2 años de edad. La relación de estos eventos a la octreotida no se ha establecido ya que la mayoría de estos pacientes pediátricos tenía graves condiciones comórbidas subyacentes.

uso geriátrico

Los estudios clínicos de acetato de octreotida no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes. En general, la dosis para un paciente anciano debe ser cauteloso, que suele comenzar en el extremo inferior del rango de dosificación, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades concomitantes u otra terapia con medicamentos.

Reacciones adversas

Las anomalías de la vesícula biliar

anomalías de la vesícula biliar, especialmente cálculos y / o barro biliar, con frecuencia se desarrollan en pacientes en tratamiento con acetato de octreotida crónica (ver Advertencias).

Cardíaco

Gastrointestinal

Diarrea, heces blandas, náuseas y malestar abdominal fueron vistos cada uno en el 34% y el 61% de los pacientes con acromegalia en los estudios de Estados Unidos, aunque sólo el 2,6% de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a estos síntomas. Estos síntomas se observaron en 5% a 10% de los pacientes con otros trastornos.

La frecuencia de estos síntomas no se relacionados con la dosis, pero la diarrea y malestar abdominal generalmente resuelve más rápidamente en los pacientes tratados con 300 mcg / día que en los tratados con 750 mcg / día. Vómitos, flatulencia, heces anormales, distensión abdominal y estreñimiento fueron vistos cada uno en menos del 10% de los pacientes.

En casos raros, los efectos secundarios gastrointestinales pueden parecerse a la obstrucción intestinal aguda, con distensión abdominal progresiva, dolor epigástrico severo, dolor abdominal y vigilancia.

Hipo / hiperglucemia

La hipoglucemia y la hiperglucemia en el 3% y el 16% de los pacientes con acromegalia, respectivamente, pero sólo en alrededor del 1,5% de otros pacientes. Los síntomas de la hipoglucemia se observaron en aproximadamente el 2% de los pacientes.

El hipotiroidismo

En acromegalia, hipotiroidismo bioquímico solo se presentó en 12%, mientras que el bocio se produjo en un 6% durante el tratamiento con acetato de octreotida (ver Precauciones generales). En pacientes sin acromegalia, hipotiroidismo sólo se ha informado en varios pacientes aislados y bocio no se ha informado.

Otros eventos adversos

Dolor en la inyección se informó en 7,7%, dolor de cabeza en 6% y mareos en 5%. También se observó pancreatitis (véase Advertencias y precauciones).

Otros eventos adversos 1% a 4%

Otros eventos (relación con las drogas no establecido), cada observaron en 1% a 4% de los pacientes, incluyen fatiga, debilidad, prurito, dolor en las articulaciones, dolor de espalda, infección del tracto urinario, los síntomas del resfriado, síntomas de la gripe, hematoma en el lugar de inyección, hematoma, edema , rubor, visión borrosa, polaquiuria, mala absorción de grasa, pérdida de cabello, alteración de la visión y la depresión.

Otros eventos adversos lt; 1%

Eventos reportados en menos del 1% de los pacientes y para el que la relación no se establece se enumeran las drogas: Gastrointestinales: hepatitis, ictericia, aumento de las enzimas hepáticas, hemorragia gastrointestinal, las hemorroides, apendicitis, úlcera gástrica / péptica, pólipos de la vesícula biliar; Tegumentario: erupción cutánea, celulitis, petequias, urticaria, carcinoma de células basales; Musculoesquelético: artritis, derrame articular, dolor muscular, fenómeno de Raynaud; Cardiovascular: dolor en el pecho, falta de aliento, tromboflebitis, isquemia, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, reacción hipertensiva, palpitaciones, disminución BP ortostática, taquicardia; SNC: ansiedad, disminución de la libido, síncope, temblor, convulsiones, vértigo, parálisis de Bell, la paranoia, la apoplejía pituitaria, el aumento de la presión intraocular, la amnesia, pérdida de la audición, la neuritis; Respiratorio: neumonía, nódulo pulmonar, estado asmático; Endocrino: galactorrea, hipoadrenalismo, diabetes insípida, ginecomastia, amenorrea, polimenorrea, oligomenorrea, vaginitis; Urogenital: nefrolitiasis, hematuria; Hematológicas: anemia, deficiencia de hierro, epistaxis; Varios: otitis, reacción alérgica, el aumento de la CK, la pérdida de peso.

Evaluación de 20 pacientes tratados durante al menos 6 meses no ha demostrado títulos de anticuerpos superiores a los niveles de fondo. Sin embargo, se informó posteriormente los títulos de anticuerpos a acetato de octreotida en tres pacientes y dieron lugar a la duración prolongada de la acción del fármaco en dos pacientes. Las reacciones anafilactoides, incluyendo shock anafiláctico, se han reportado en varios pacientes que recibieron acetato de octreotida.

La experiencia posterior a la comercialización

Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación de acetato de octreotida. Debido a que estas reacciones son reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Gastrointestinales: obstrucción intestinal

Para reportar sospechas de reacciones adversas en contacto Sagent Pharmaceuticals, Inc. al 1-866-625-1618 o la FDA al 1-800-FDA-1088 o www.fda.gov/medwatch.

SOBREDOSIS

inyección de acetato de octreotida da en bolos intravenosos de 1 mg (1.000 mcg) (base) a voluntarios sanos no dio lugar a efectos adversos graves, ni dosis de 30 mg (30.000 mcg) (base) por vía intravenosa durante 20 minutos y de 120 mg (120.000 mcg) (base) administrado por vía intravenosa durante 8 horas para investigar los pacientes.

En caso de sobredosis, el tratamiento sintomático se indica. una información actualizada sobre el tratamiento de la sobredosis con frecuencia puede obtenerse a partir del Centro Nacional de Toxicología al 1-800-222-1222.

Abuso de Drogas y Dependencia

No hay ninguna indicación de que el acetato de octreotida tiene potencial de abuso o dependencia de drogas. los niveles de acetato de octreotida en el sistema nervioso central son insignificantes, incluso después de dosis de hasta 30.000 mcg (base).

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

Acromegalia

inyección de acetato de octreotida debe ser retirada anual durante aproximadamente 4 semanas a partir de pacientes que han recibido la irradiación para evaluar la actividad de la enfermedad. Si la hormona del crecimiento o IGF-I (somatomedina C) aumentan los niveles y los signos y los síntomas reaparecen, la terapia de inyección de acetato de octreotida puede reanudar.

Los tumores carcinoides

La dosis diaria sugerida de inyección de acetato de octreotida durante las 2 primeras semanas de la terapia varía de 100 a 600 mcg / día (base) en 2 a 4 dosis divididas (media dosis diaria es 300 mcg). En los estudios clínicos, la dosis de mantenimiento diaria media fue de aproximadamente 450 mcg, pero los beneficios clínicos y bioquímicos se obtuvieron en algunos pacientes con tan poco como 50 mcg, mientras que otros requieren dosis de hasta 1500 mcg / día. Sin embargo, la experiencia con dosis superiores a 750 mcg / día es limitado.

VIPomas

Se recomiendan dosis diarias de 200 a 300 mcg en 2 a 4 dosis divididas durante las 2 semanas iniciales de la terapia (rango de 150 a 750 mcg) para controlar los síntomas de la enfermedad. Sobre una base individual, la dosis se puede ajustar para lograr una respuesta terapéutica, pero por lo general dosis superiores a 450 mcg / día no son necesarios.

CÓMO SUMINISTRADO

Acetato de octreotida inyección está disponible como sigue:

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